刘琮懦弱无能，在曹操大军压境的情况下，他听从了蒯越、傅巽等人的建议，派人向曹操请降。
当时刘备驻扎在樊城，对刘琮的投降计划毫不知情，直到曹军抵达宛县（今河南省南阳市），他才得知消息。
刘备大惊失色，紧急向南撤退。
经过襄阳时，诸葛亮劝谏刘备趁机进攻刘琮，夺取荆州。
刘备不忍对同宗下手，他说：“我不忍心做这种背信弃义的事情，否则死后有何面目去见刘表！”
于是，刘备率部离去。
荆州士人及百姓对刘备的仁德十分敬仰，纷纷前来归附刘备。
等到了当阳县，刘备的部众已有十多万人，由于百姓拖家带口，行军速度缓慢。
有人建议刘备紧急行军，南下占据江陵，否则被曹军追上后果不堪设想。
但刘备却说：“夫济大事必以人为本，今人归吾，吾何忍弃去！”他坚决不肯舍弃百姓，继续缓慢前行。
曹操得知刘备逃走后，担心刘备抢先占据江陵，获取大量物资，于是立即率领五千精骑追赶，昼夜行军三百里。
在当阳长坂坡，曹操的大军追上了刘备。
刘备在混乱中抛妻弃子，与诸葛亮、张飞、赵云等几十人骑马逃走，其余人马辎重都被曹操俘获。张飞率领二十名骑兵断后，他据水断桥，瞋目横矛，大声怒吼：“身是张益德也，可来共决死！”曹军见张飞勇猛，无人敢上前，刘备等人这才得以逃脱。
刘备率部逃往汉津，正好与关羽的船队会合，得以渡过汉水。
又遇上刘表长子刘琦，时任江夏郡太守，率领万余人马前来接应，一起抵达夏口。
此时，刘备的势力遭受重创，但他并未气馁。
他深知仅凭自己目前的力量，无法与曹操抗衡，于是接受了诸葛亮的建议，派遣诸葛亮出使江东，与孙权结为联盟，共同抗击曹操。
诸葛亮来到江东后，凭借着卓越的口才和智慧，成功说服孙权与刘备联合。
孙权任命周瑜、程普为左右都督，率领三万吴军，并与刘备军一起组成孙刘联军，在赤壁迎战曹操。
曹操的军队由于不熟悉水战，且士兵多染疾病，战斗力大打折扣。
周瑜采用部将黄盖的火攻之计，火烧曹军战船，一时间，曹营火光冲天，曹军大乱。
孙刘联军趁势出击，大破曹军。
曹操率领残余人马退回北方，从此无力短期内再次大规模南征。
赤壁之战是刘备人生的重要转折点，这场战役不仅使刘备转危为安，还为他的发展创造了有利条件。
战后，刘备表奏刘琦为荆州刺史，又出兵进攻荆南四郡。
武陵郡太守金旋、长沙郡太守韩玄、桂阳郡太守赵范、零陵郡太守刘度全部投降。
刘备任命诸葛亮为军师中郎将，督领零陵、桂阳、长沙三郡，征调赋税以充军用；又任命关羽为荡寇将军，兼任襄阳太守；张飞为征虏将军，兼任宜都太守；偏将军赵云兼任桂阳郡太守。
不久，刘琦病逝，部属推举刘备为荆州牧，治所设在公安。
孙权为了巩固孙刘联盟，将妹妹嫁给刘备。
赤壁之战后，刘备的势力逐渐壮大，但他深知荆州地处四战之地，难以作为长久的根据地。
此时，益州牧刘璋派军议校尉法正前来荆州，邀请刘备入川，共同抵御张鲁。
法正暗中向刘备献计，劝他以张松作为内应攻占益州。
刘备认为这是一个夺取益州、建立稳固根据地的好机会，于是留下诸葛亮、关羽等人镇守荆州，自己率领数万人西进益州。
刘备率军抵达涪城（今四川绵阳市），刘璋亲自率领部众前往迎接。
刘璋对刘备十分信任，不仅资助他大量粮草、兵器和士兵，还表奏他为大司马、司隶校尉。
然而，刘备与刘璋的目的不同，他的心中始终想着夺取益州。
在庞统的建议下，刘备在葭萌关屯兵，厚树恩德，以收民心，等待时机。
建安十七年（公元212年），曹操进攻孙权，孙权向刘备求救。
刘备以此为借口，向刘璋请求增兵一万及军资，以便东下救援孙权。
刘璋只答应给刘备四千士兵，军资也只给了一半。